2019年10月全球批準新藥概況

Synbest 2019-12-06 21:49:04

1、Trifarotene

Trifarotene由高德美（Galderma）研發，之后Mayne Pharma獲得了該藥的全球授權。于2019年10月4日獲得FDA批準上市，用于治療痤瘡，商品名為Aklief®。Trifarotene是二十多年來首款獲得美國FDA批準用于治療痤瘡的新型類維生素A分子。也是第一個經過專門研究并證明可治療面部（前額、臉頰、鼻子和下巴）和截頭（胸部、肩膀和背部）痤瘡的局部治療藥物，為痤瘡患者提供一種新的治療選擇[1]。

痤瘡又稱粉刺，是一種常見慢性炎癥性皮膚病，由皮脂和死皮細胞的結合物堵塞毛孔導致。臉上痤瘡是最常見的表現疾病。超過一半的面部痤瘡患者（52％）也患有截頭痤瘡。據統計，80%的人在一生某些時候會出現痤瘡，但常見于青春期，嚴重痤瘡可能會對患者的正常生活和心理健康造成影響[2]。

Aklief®是一種維甲酸受體γ（RARγ）激動劑。為局部用乳膏，含量為0.005%。推薦用法為每天晚上將Aklief®乳膏涂于面部和/或軀干患處[3]。

Aklief ®的獲批基于兩項每日一次為期12周隨機，多中心，平行組，雙盲，媒介對照的關鍵性3期臨床試驗結果。參于試驗患者2,420名，試驗結果顯示，與媒介物相比，Aklief®軟膏可在兩周內顯著減少炎癥性病變。Aklief®軟膏當在面部、背部、肩膀和胸部使用時，耐受性良好。最常見的不良反應（發生率>1％）包括施藥部位刺激，施藥部位瘙癢和曬傷[3][4]。

2、Lasmiditan succinate

Lasmiditan succinate由禮來公司研發，于2019年10月11日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，商品名為Reyvow®。這是FDA批準的首款也是唯一一款5-羥色胺（5-HT）1F受體激動劑，屬于“地坦”類藥物[5]。

偏頭痛是一種最常見原發性頭痛，發病時往往伴隨著頭痛的其他癥狀，比如惡心、嘔吐等，光、聲刺激或日?；顒釉黾泳杉又夭∏?。偏頭痛的發病率非常高，據FDA的調研數據，在美國約有3,000萬成年人正受到偏頭痛的困擾，超過2%的美國人每月超過半個月的時間持續受到偏頭痛的困擾[6]。

Reyvow®是一種5-羥色胺（5-HT）1F受體激動劑。它能夠與5-HT1F受體以高親和力相結合。該藥物與曲坦類藥物的作用機制不同，它靶向并激活5-HT1F受體，通過與降鈣素基因相關肽（CGRP）結合阻斷偏頭痛發生機制。禮來表示，人體血管上未發現CGRP受體，因此Reyvow®不會使血管收縮，適用于高血壓及心臟病患者。Reyvow®是一種口服片劑，規格為50 mg和100 mg。推薦用藥為按需口服50 mg、100 mg或者200 mg。每次間隔用藥至少24小時[5]。

Reyvow®的療效在兩項隨機雙盲，含安慰劑對照的3期臨床試驗（SAMURAI和SPARTAN）中得到驗證。3177名有偏頭痛歷史患者參加了這兩項臨床試驗。研究目的主要評估Reyvow®對成人偏頭痛急性治療的安全性和有效性。試驗結果表明，Reyvow®組與安慰劑組相比，在服藥2個小時后患者頭痛完全消失的比例顯著提高，Reyvow®同時顯著消除其它困擾患者的偏頭痛癥狀（惡心和聲光敏感）。此外，在對曲坦類藥物反應不足患者亞群中，Reyvow®也能產生良好效果。在臨床試驗中最常見副作用是頭暈、疲勞、灼燒或刺痛等，患者服用8小時內不能駕車和從事高空作業[7]。

3、Brolucizumab

Brolucizumab由愛爾康（諾華的子公司）研發銷售，于2019年10月7日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，商品名為Beovu®。該藥的上市申請已經向歐盟EMA遞交。2019年3月，諾華在中國提交IND申請獲得CDE受理，申報適應癥為：糖尿病性黃斑水腫（DME）引起的視力損害、治療濕性（新生血管性）年齡相關性黃斑變性（AMD）和繼發于視網膜靜脈阻塞（RVO）（視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）或視網膜中央靜脈阻塞（CRVO））的黃斑水腫引起的視力損害。2019年5月CDE公示臨床試驗默示許可[8]。

濕性年齡相關性黃斑變性（wet-AMD，又名新生血管性AMD，nAMD），是由黃斑下血管過度增生引起的一種慢性退行性眼病。VEGF是一種促進黃斑下方異常血管生長的蛋白質，黃斑是負責清晰中央視線的視網膜區域。從這些異常血管中滲出的液體會破壞正常的視網膜結構，最終損害黃斑。濕性AMD扭曲了中心視力，導致失明和失去獨立性，它影響著全球2,000多萬人，頻繁的注射是AMD患者放棄治療的常見原因[9]。

Beovu®是一種靶向血管內皮生長因子A（VEGF-A）的重組人源化單鏈抗體，CDR區為兔源（Oryctolagus cuniculus），是目前達到開發階段臨床上最先進的人源化單鏈抗體片段（scFv）。單鏈抗體片段僅有26kDa大小， 因其體積小、組織滲透性增強及其全身循環里快速清除而在藥物開發中備受關注。Beovu®是一種玻璃體內給藥的溶液，單瓶含有0.5 mL，含有Beovu®抗體6 mg。推薦劑量為每月注射6 mg（0.05 mL溶液，120 mg/mL），前三次給藥每次間隔約25~31天。之后每8~12周給藥一次6 mg[8]。

Beovu®對VEGF-A所有亞型均有很強的抑制作用，并具有很高的親和力。在臨床前研究中，Beovu®通過阻斷配體-受體相互作用來抑制VEGF受體的激活。增加的VEGF途徑信號與病理性眼部血管生成和視網膜水腫有關。在脈絡膜視網膜血管疾病患者中，抑制VEGF途徑可抑制新生血管病變的生長以及液體滲入視網膜的可能性，從而緩解視網膜水腫，改善視力[9]。

Beovu®的批準基于兩項前瞻性、隨機、雙盲、多中心3期HAWK（NCT02307682）和HARRIER（NCT02434328）臨床實驗結果。在wet-AMD患者中開展評估了Beovu®相對于Eylea®的療效和安全性。結果表明，兩項研究均達到了主要終點，在治療第一年（第48周），Beovu®（6 mg）在改善視力方面療效非劣效于Eylea®，具體數據為：HAWK研究和HARRIER研究中，Beovu®（6 mg）治療組最佳矯正視力（BCVA）相對基線的平均變化分別為6.6個字母（Eylea®治療組為6.8個字母）和6.9個字母（Eylea®治療組為7.6個字母）。兩項研究中，大約30%患者在治療一年時BCVA提高至少15個字母。此外，Beovu®（6 mg）在疾病進展關鍵指標的3個次要終點方面也表現出優勢：疾病活動度、中央視野視網膜厚度、視網膜液（視網膜內液和/或視網膜下液）。具體數據為：（1）在治療第48周，與Eylea®治療組相比，Beovu®（6 mg）治療組疾病活動患者比例更低（HAWK研究：23.5% vs 33.5%，p=0.0022；HARRIER研究：21.9% vs 31.4%，p=0.0022）；（2）在治療第48周，與Eylea®治療組相比，Beovu®（6 mg）治療組視網膜液關鍵標志物顯著減少：存在視網膜內液（IRF）和/或視網膜下液（SRF）的患者比例方面，HAWK研究中減少31%（p＜0.0001）、HARRIER研究中減少26%（p＜0.0001）。值得一提的是，在HAWK和HARRIER研究中，符合條件患者可以在負荷期之后立即維持3個月給藥間隔。在第一年，有超過一半患者維持3個月給藥間隔，其中HAWK研究為56％，HARRIER研究為51％，其余患者給藥間隔為2個月[10]。

Beovu®是首個在治療第一年就能提供較少給藥頻率同時維持治療有效性的藥物，這將使wet-AMD患者有更多時間關注生活中其它重要事情。Beovu®的上市，將為wet-AMD患者群體帶來一款差異化的產品[10]。

4、Elexacaftor/Ivacaftor/Tezacaftor

Elexacaftor/Ivacaftor/Tezacaftor由Vertex公司研發，于2019年10月21日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，商品名為Trikafta®。Vertex公司是囊性纖維癥（CF）治療領域的全球領導者，已上市CF藥物包括Ivacaftor、Lumacaftor/Ivacaftor和Tezacaftor/Ivacaftor，這三種藥物可醫治全球約40,000例患者，約占所有CF患者的50%。而此次獲批的三聯創新療法Trikafta®可將醫治規模擴大到全球CF患者的90%[11]。

囊性纖維癥（CF）是由囊性纖維化跨膜電導調節因子（CFTR）基因突變導致CFTR蛋白功能缺失或缺陷的罕見遺傳疾病，該病困擾全球約7萬人。通常CFTR蛋白調節細胞膜的離子運輸，當細胞膜離子運輸被中斷時，某些器官粘液涂層的粘度將變稠。CF的一個主要特征是呼吸道積聚厚厚的粘液，導致呼吸 困難、消化問題以及其它并發癥[12]。

Trikafta®由三種有效成分構成。其中Elexacaftor是新一代CFTR蛋白矯正劑，它用于恢復攜帶F508del突變的CFTR蛋白功能，從而改善CF患者的呼吸功能；Tezacaftor可通過增加CFTR蛋白轉運到細胞表面水平來增強CFTR蛋白功能；而Ivacaftor是一種能增加氯化物轉運的囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）蛋白增效劑，可以通過延長細胞表面CFTR蛋白的開放時間來提高缺陷型CFTR蛋白功能[13]。Trikafta®是一種聯合包裝的固定劑量復方片劑，由Elexacaftor 100 mg、Tezacaftor 50 mg和Ivacaftor 75 mg組成的復方片劑以及Ivacaftor 150 mg單方片劑。12歲及以上的患者每日推薦劑量為，早晨：兩粒復方片劑；晚上：一粒單方片劑[14]。

Trikafta®批準基于兩項針對12歲及以上CF患者的全球3期臨床試驗的積極結果。在第一項隨機雙盲，含安慰劑對照的3期臨床試驗中，Trikafta®用于治療攜帶一個F508del基因突變和一個最小功能突變的患者。試驗結果表明，在接受治療4周以后，治療組患者與接受安慰劑治療的對照組相比，肺功能顯著提高，一秒用力呼氣容積占預期值的百分比（ppFEV1）的平均絕對值與基線相比，改善13.8%（p<0.001）。在第二項3期臨床試驗中，攜帶兩個F508del CFTR基因突變CF患者接受Trikafta®治療，或者安慰劑與Tezacaftor和Ivacaftor構成的三聯療法治療。試驗結果表明，將Elexacaftor加入到Tezacaftor和Ivacaftor構成的治療方案中，能夠將ppFEV1的平均絕對值改善10%（